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2007年5月在“新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志”發(fā)表了題為“羅格列酮對心肌梗死及心血管死亡的影響”的文章，自此，羅格列酮心血管安全性問題引起國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注，成為了討論和評價的焦點(diǎn)，備受矚目。 2008年12月17日，F(xiàn)DA發(fā)布了《治療2型糖尿病新藥的心血管風(fēng)險評價》的指導(dǎo)原則。該指導(dǎo)原則建議研發(fā)者在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗期間，證明一種新的治療2型糖尿病藥物不會造成不可接受的心血管風(fēng)險的增加。 通過對臨床試驗的回顧性薈萃分析、大規(guī)模長期前瞻性隨機(jī)對照試驗數(shù)據(jù)的評價，充分暴露了羅格列酮心血管安全性問題。2010年9月23日，歐盟藥品管理局(EMA)建議暫停羅格列酮及其復(fù)方制劑的上市許可。同日，美國食品藥品管理局(FDA)宣布，嚴(yán)格限制羅格列酮的使用，僅用于其他藥品不能控制血糖的2型糖尿病患者。 藥品審評中心一直密切關(guān)注國外對糖尿病藥物的心血管安全性問題的研究及評價。根據(jù)FDA發(fā)布的《治療2型糖尿病新藥的心血管風(fēng)險評價》指導(dǎo)原則，基于我國的醫(yī)療現(xiàn)狀和我們目前的認(rèn)識，經(jīng)過藥審中心會議討論后認(rèn)為，在中國若開展以心血管安全性為觀察終點(diǎn)的大規(guī)模長期的臨床試驗，風(fēng)險控制最為關(guān)鍵，試驗中需重點(diǎn)關(guān)注以下幾個問題： 1、充分認(rèn)識試驗的風(fēng)險：為獲取足夠的終點(diǎn)事件（包括心血管死亡、心肌梗死和卒中等復(fù)合終點(diǎn)）以進(jìn)行有意義的風(fēng)險評估，需納入具有較高心血管事件風(fēng)險的2型糖尿病患者；參加試驗的受試者人數(shù)可多達(dá)上萬人；患者需要長期服藥；研究者需要長期隨訪患者；試驗持續(xù)時間長達(dá)數(shù)年。糖尿病患者本身發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險較高，其臨床歸宿即為心血管事件。綜合以上等因素可見，此類試驗存在較高的風(fēng)險。風(fēng)險的一個重要方面，體現(xiàn)在對已有的心血管疾病是否給予了有效的治療，治療是否達(dá)標(biāo)等。一旦患者在試驗過程中，發(fā)生了嚴(yán)重的心血管事件，是否能得到及時有效的治療。另，有的試驗采用安慰劑作為對照藥，需要申辦方從倫理的角度考慮和權(quán)衡安慰劑組受試者的風(fēng)險是否高于效益。 2、制定風(fēng)險控制計劃：需制定詳盡的風(fēng)險控制計劃，確保參加試驗的受試者風(fēng)險降至最低，尤其是心血管疾病的風(fēng)險。鑒于不同國家的醫(yī)療實(shí)踐的差異，申報方應(yīng)結(jié)合我國的醫(yī)療狀況和醫(yī)療體制，參考國內(nèi)最新的心血管疾病的治療指南，制定規(guī)范具體的心血管疾病治療方案、發(fā)生危險事件的搶救措施、明確的終止試驗的指標(biāo)等。加強(qiáng)對受試者的隨訪，縮短隨訪間隔，及時了解患者病情，對發(fā)生的事件進(jìn)行及時的登記、確認(rèn)，并能提供及時的處理措施。 3、選擇合適的臨床試驗單位：臨床試驗應(yīng)在具有良好資質(zhì)的臨床試驗基地進(jìn)行，最好選有管理和控制大型臨床研究經(jīng)驗的基地作為牽頭單位，對試驗的可行性和可操作性進(jìn)行充分論證，制定詳細(xì)系統(tǒng)的臨床試驗方案，并對參加試驗的研究者進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)。 4、簽署知情同意書：為充分保障國內(nèi)受試者的利益，減少醫(yī)患糾紛，知情同意書中需明確告知受試者參加此項試驗存在的風(fēng)險，尤其是心血管事件的風(fēng)險等相關(guān)信息。知情同意書中應(yīng)有關(guān)于保險和賠償?shù)木唧w條款及相應(yīng)的實(shí)施措施等。 5、建立心血管終點(diǎn)委員會：申辦者應(yīng)當(dāng)建立一個獨(dú)立的心血管終點(diǎn)委員會，建議成員應(yīng)由內(nèi)分泌和心血管方面的資深專家組成。該委員會將對所有發(fā)生的心血管事件進(jìn)行裁定。 6、加強(qiáng)數(shù)據(jù)管理：長期大規(guī)模的臨床試驗，數(shù)據(jù)管理尤為重要。需建立完善的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，確保對發(fā)生的事件進(jìn)行及時有效的登記、記錄和統(tǒng)計。 7、減少干擾因素對試驗結(jié)果的影響：受試者為具有心血管事件的高危人群，在長期試驗過程中，往往合并多種疾病，需要接受各種治療，如服用其他的降糖藥、降壓藥、降脂藥等等，對多種疾病的干預(yù)治療可能對試驗藥物的終點(diǎn)事件評價產(chǎn)生影響。研究者需要對患者進(jìn)行長期隨訪，而患者一般均在家中服藥治療，一旦發(fā)生心血管事件，能否做到及時發(fā)現(xiàn)、及時的確認(rèn)、記錄和處理。申報方應(yīng)充分考慮以上等因素，盡量避免各種干擾因素對試驗結(jié)果的影響，以保證研究結(jié)果的可評價性。 |
